Une nouvelle mutation génétique liée à la Sclérose Latérale Amyotrophique (maladie de charcot)

Les travaux d’un consortium international apportent la preuve d’un lien entre le gène KIF5A et la Sclérose Latérale Amyotrophique.

 

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative caractérisée cliniquement par une faiblesse des muscles causée par la mort des motoneurones. Cette maladie neurodégénérative vient de connaître une grande actualité avec le décès du célèbre astrophysicien Stephen Hawking qui en souffrait depuis plusieurs décennies. Alors que 90% des cas de SLA sont dits sporadiques, c’est-à-dire affectent des personnes dont aucun autre membre de la famille n’est touché par la pathologie, les 10% restant sont dits familiaux et ont des bases génétiques avérées. Les avancées des technologies d’analyses génétiques ont d’ores et déjà permis d’identifier plusieurs gènes ayant un rôle dans la maladie.

Grâce aux travaux collaboratifs de 18 équipes aux États-Unis et en Europe rapportés tout récemment par la chercheuse Aude Nicolas et ses collaborateurs dans la prestigieuse revue Neuron (ref. ci-dessous), la liste de ces gènes vient de s’enrichir d’un nouveau membre, le gène KIF5A. Ce gène avait été précédemment associé à deux autres maladies neurodégénératives, plus rares que la SLA mais présentant des symptômes similaires. Jusqu’à présent, plusieurs équipes avaient suspecté que le gène KIF5A était également associé à la SLA mais il manquait des données vraiment probantes.

C’est par l’analyse génétique d’échantillons collectés chez plus de 100 000 individus que l’équipe de recherche est parvenue à la conclusion que le gène KIF5A est bel et bien impliqué dans la SLA.

Cette découverte apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent la pathologie. De fait, d’autres travaux avaient montré que la protéine produite à partir du gène KIF5A, une enzyme-moteur moléculaire de la famille des kinésines, joue un rôle clé dans le transport d’autres protéines et constituants essentiels dans les axones des neurones. Or cette mobilité le long des axones est indispensable à leur bon fonctionnement, de telle sorte qu’il est hautement probable que c’est via des perturbations des mécanismes de transport axonal que la mutation à l’origine d’une protéine KIF5A défectueuse conduit à la mort des motoneurones, et aux symptômes de la SLA. En accord avec cette hypothèse, des anomalies du transport axonal avaient d’ailleurs été précédemment décrites chez des patients souffrant de SLA.

Au-delà des altérations du transport axonal, l’identification des voies métaboliques qui sont perturbées en aval pourrait ouvrir de nouvelles pistes de recherche, voire déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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Rédaction : Laura Gouder avec la contribution de Michel Hamon

Source : Genome-wide analyses identify KIF5A as a novel ALS Gene. Nicolas A et al. Neuron. 2018 Mar 21;97(6):1268-1283.e6

Crédit Photo : Inserm/Patrice Latron

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