Deux maladies neurologiques rares, une même piste thérapeutique : la thérapie génique
Le Dr. Valérie Crépel, directrice de recherche à l’INSERM, dirige l’équipe « Codage neuronal et plasticité en épilepsie » à l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée. Ses travaux pionniers, menés conjointement avec Christophe Mulle, ont révélé le rôle clé des récepteurs kaïnate dans le développement d’une thérapie génique innovante pour traiter l’épilepsie du lobe temporal réfractaire.
Le projet du Dr. Valérie Crepel, intitulé « Thérapie génique ciblant les récepteurs kaïnate dans la Dysplasie Corticale Focale et dans les formes juvéniles de Parkinson » est financé par la Fondation à hauteur de 80 000€ dans le cadre de l’appel à projets 2025 « les mécanismes sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Et si la thérapie génique permettait de transformer la prise en charge de maladies neurologiques rares et lourdes de conséquences ? Longtemps cantonnée à la recherche fondamentale, cette approche innovante ouvre aujourd’hui de nouvelles perspectives thérapeutiques, là où les options sont limitées, invasives ou inexistantes. La dysplasie focale corticale, responsable de crises d’épilepsie parfois sévères pouvant mener à la chirurgie cérébrale, et la forme juvénile de la maladie de Parkinson, qui touche des patients très jeunes et bouleverse leur vie personnelle et professionnelle, sont deux pathologies distinctes mais unies par un mécanisme commun : le dysfonctionnement de protéines cérébrales appelées récepteurs kaïnate. Ce projet de recherche vise à exploiter le potentiel de la thérapie génique pour corriger ces anomalies à la source. Forts de résultats prometteurs obtenus ces dix dernières années dans l’épilepsie du lobe temporal, les chercheurs proposent de tester et ainsi d’étendre cette stratégie ciblant les récepteurs kaïnate à l’épilepsie focale corticale et à une forme rare et juvénile de la maladie de Parkinson, avec l’espoir de traitements plus efficaces, plus ciblés et moins invasifs pour les patients.
La dysplasie focale corticale et la forme juvénile de la maladie de Parkinson, deux maladies rares aux points communs
La dysplasie focale corticale de type II, une forme d’épilepsie rare, et la forme juvénile autosomique récessive de la maladie de Parkinson sont deux maladies neurologiques distinctes, souvent invisibles, mais aux conséquences majeures sur la vie des personnes touchées. La dysplasie focale corticale peut entraîner des crises d’épilepsie sévères et résistantes aux traitements médicamenteux, parfois nécessitant une chirurgie invasive. La forme juvénile de la maladie de Parkinson, quant à elle, se manifeste chez des patients très jeunes, et entraine un impact durable sur leur vie personnelle, sociale et professionnelle, sans traitement capable de stopper la perte neuronale.
Récepteurs kaïnate et glutamate : un mécanisme commun dans ces pathologies
Malgré leurs différences cliniques, ces deux pathologies partagent un mécanisme commun : un dysfonctionnement des récepteurs kaïnate, des protéines cérébrales impliquées dans la communication entre neurones dans certaines régions du cerveau. Ces récepteurs peuvent être comparés à une serrure qui interagit avec sa clé, le glutamate. Le glutamate est un neurotransmetteur indispensable au bon fonctionnement du cerveau. Les récepteurs kaïnate sont constitués de plusieurs éléments appelés sous-unités. Des travaux montrent que l’une d’entre elles, la sous-unité Gluk2, pourrait être une cible prometteuse pour traiter des dysfonctionnements dans les circuits neuronaux qui ont lieu dans le cas ces deux pathologies.
La thérapie génique : une approche déjà validée par des travaux préliminaires
Au cours de la dernière décennie, le Dr. Valérie Crepel et son partenaire le Dr. Christophe Mulle ont apporté des contributions majeures dans le domaine de l’épilepsie. Leurs travaux ont montré que la thérapie génique appliquée à la sous unité GluK2 des récepteurs kaïnate, défectueux dans le cas de l’épilepsie du lobe temporal, une autre forme d’épilepsie, est une stratégie thérapeutique très prometteuse pour traiter cette maladie. S’appuyant sur ces découvertes, ce projet vise à étendre la méthode de thérapie génique à la dysplasie focale corticale et à la forme juvénile de la maladie de Parkinson, deux pathologies qui reposent sur des mécanismes biologiques similaires à l’épilepsie du lobe temporal.
La thérapie génique : corriger les cellules à la source
Ce projet de recherche innovant repose sur une approche thérapeutique prometteuse : la thérapie génique. Cette méthode consiste à corriger le fonctionnement de cellules défaillantes, soit en apportant un matériel génétique fonctionnel, soit en diminuant l’expression d’un gène défectueux. Cette stratégie repose sur l’utilisation de virus rendus inoffensifs, capables de délivrer ces instructions génétiques directement aux cellules ciblées.
Une preuve de concept pour une nouvelle stratégie thérapeutique
Les chercheurs utiliseront des vecteurs viraux pour réduire l’expression de GluK2 dans des modèles animaux des deux pathologies. Ils testeront si cette thérapie peut réduire les crises d’épilepsie dans la dysplasie corticale focale et protéger les neurones dopaminergiques dans la forme juvénile de la maladie de Parkinson. Les expériences combineront modèles animaux et tissus cérébraux humains. Cette étude constitue une preuve de concept pour une approche thérapeutique innovante, ciblée et moins invasive que la chirurgie, offrant de nouvelles perspectives pour ces maladies neurologiques rares.
Equipes et partenaire
Le projet associe les expertises du Dr Valérie Crépel (INMED, Marseille) et du Dr. Christophe Mulle (IINS, Bordeaux), reconnus internationalement pour leur travail sur l’épilepsie, les récepteurs kaïnate et la thérapie génique, formant ainsi un partenariat solide pour développer cette nouvelle approche thérapeutique. Ils seront accompagnés par leur équipe respectives, Dr Edouard Pearlstein (chargé de recherche) et de Dr Céline Boileau (ingénieure de recherche) pour l’équipe de Valérie Crepel et Séverine Deforges (ingénieure de recherche) et Lucie Prévost (ingénieure d’études) pour l’équipe de Christophe Mulle, formant ainsi un partenariat solide pour développer cette nouvelle approche thérapeutique.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr. Valérie Crepel
Rédigé avec l’aide de Océane Delvarre, bénévole recherche
Photos : fournies par le Dr. Valérie Crepel
Parole de chercheuse
« Grâce au soutien de la Fondation pour la Recherche sur le Cerveau en 2018, notre équipe a pu acquérir un système d’électrophysiologie couplé à l’optogénétique, un outil essentiel pour étudier les pathologies liées au développement cortical. Aujourd’hui, notre projet vise à élargir l’application d’une approche thérapeutique déjà validée en préclinique pour l’épilepsie du lobe temporal à deux autres maladies neurologiques dévastatrices : la dysplasie corticale focale, responsable d’épilepsies résistantes aux médicaments, et le Parkinson juvénile autosomique récessif, une forme rare mais particulièrement sévère qui touche de jeunes adultes.
Nous tenons à exprimer notre profonde gratitude envers la Fondation pour la Recherche sur le Cerveau pour son soutien continu à la recherche scientifique, qui permet de transformer des découvertes fondamentales en pistes thérapeutiques prometteuses pour les patients. » – Valérie Crepel
