Des « médicaments » activables par la lumière dans la douleur chronique et la maladie d’Alzheimer
Le Dr. Cyril Goudet est directeur de recherche au CNRS et codirige l’équipe « Mécanismes Moléculaires et Structuraux de la Neuromodulation » à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier. Il est neuropharmacologue et spécialiste de la modulation des fonctions biologiques par les récepteurs couplés aux protéines G, notamment ceux activés par le neurotransmetteur glutamate.
Le projet du Dr. Cyril Goudet, intitulé « Manipulation photopharmacologique des mécanismes neuromodulateurs cérébraux endogènes pour contrer la suractivité du glutamate dans les maladies neurologiques. Preuve de concept sur la maladie d’Alzheimer et la douleur chronique», est financé par la Fondation à hauteur de 65 000 € dans le cadre de l’appel à projet 2025 « Les mécanismes fondamentaux sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Et si un médicament pouvait agir uniquement là où il est nécessaire, et seulement au moment voulu… grâce à la lumière ? C’est l’idée au cœur de la photopharmacologie, une approche innovante qui permet d’activer des molécules photosensibles avec une grande précision. Le projet cible un problème clé : le dérèglement du glutamate, une molécule essentielle au bon fonctionnement du cerveau, mais dont l’excès est impliqué dans de nombreuses pathologies comme la douleur chronique ou la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui, les traitements qui cherchent à freiner l’action du glutamate manquent de précision : ils agissent dans tout le cerveau, ce qui peut entraîner des effets indésirables. Le défi est donc de cibler uniquement les zones d’intérêt. Pour cela, les chercheurs développeront et testeront des molécules capables d’être activées par la lumière uniquement dans une région précise. L’objectif est de montrer qu’on peut ainsi améliorer les symptômes causés par les dérèglements du glutamate tout en limitant les effets secondaires. À terme, cette approche pourrait ouvrir la voie à des traitements plus ciblés, plus sûrs et plus efficaces pour de nombreuses maladies du cerveau associées à un dérèglement du glutamate.
Le glutamate : une molécule essentielle… mais parfois en excès
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, c’est-à-dire une molécule qui permet aux neurones de communiquer entre eux en “activant” leurs signaux. Il joue un rôle clé dans des fonctions comme la mémoire, l’apprentissage, la régulation de l’humeur ou encore la douleur. Mais lorsqu’il est présent en trop grande quantité, son activité devient excessive et peut contribuer au développement de nombreuses maladies du cerveau, comme la maladie de Huntington, la Sclérose latérale amyotrophique, l’épilepsie, la douleur chronique ou la maladie d’Alzheimer.
Activer un médicament avec la lumière et cibler des zones spécifiques : la photopharmacologie
Pour réduire cette hyperactivité, de nombreux projets s’intéressent à une “porte d’entrée” du glutamate appelée récepteur mGlu5, une protéine qui reçoit et transmet le signal du glutamate dans les cellules. Des molécules capables de freiner ce récepteur ont montré des résultats prometteurs dans des modèles précliniques. Cependant, comme ce récepteur est présent dans de nombreuses zones du cerveau, ces traitements manquent de précision et peuvent entraîner des effets secondaires ou une efficacité limitée.
La photopharmacologie propose une solution innovante : utiliser des molécules photosensibles, c’est-à-dire activables par la lumière. Concrètement, ces médicaments restent inactifs dans l’organisme, puis sont “allumés” uniquement là où l’on applique de la lumière. Cette approche permet de contrôler très précisément où et quand le médicament agit, on parle de précision spatio-temporelle.
Objectif : développer et tester des médicaments plus ciblés et plus sûrs
Le projet vise à développer et tester une nouvelle génération de molécules capables de bloquer le récepteur mGlu5 uniquement dans des zones précises du cerveau. Afin de renforcer leur potentiel thérapeutique, ces composés seront inactifs au départ, puis deviendront actifs sous l’effet de la lumière, à la demande pour une utilisation plus sûre et une meilleure précision spatiotemporelle. Le but étant de permettre de réduire les symptômes liés au dérèglement du glutamate tout en limitant les effets indésirables. Après des tests en laboratoire (in vitro), ces molécules seront évaluées dans des modèles animaux de douleur chronique et de maladie d’Alzheimer, deux pathologies dans lesquelles l’excès de glutamate joue un rôle important.
Vers des traitements de précision pour les maladies du cerveau
L’objectif est de démontrer qu’il est possible d’améliorer les symptômes en activant le médicament uniquement dans des zones ciblées du cerveau, comme l’hippocampe (impliqué dans la mémoire) ou l’amygdale (impliquée dans la douleur et les émotions). Si cette stratégie fonctionne, elle pourrait ouvrir la voie à des traitements plus précis, plus efficaces et avec moins d’effets secondaires, et être étendue à d’autres maladies liées au glutamate.
Equipes et partenaires : Le projet s’appuie sur une collaboration entre trois équipes complémentaires. L’équipe coordinatrice « Mécanismes Moléculaires et Structuraux de la Neuromodulation » de l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier (Dr. Cyril Goudet et Dr. Guillaume Lebon) est spécialisée dans les récepteurs du glutamate, la photopharmacologie et les modèles de douleur chronique. Elle collabore avec l’équipe du même institut « Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales » (Dr. Philippe Marin, avec les Dr. Laurent Givalois et Charleine Zussy), experte des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et des approches in vivo. Enfin, l’équipe « Medicinal Chemistry and Synthesis » de l’ Institute of Advanced Chemistry of Catalonia à Barcelone (Prof. Amadeu Llebaria et collaborateurs) apporte son expertise en chimie médicinale pour la conception et la synthèse des composés.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr. Cyril Goudet
Photos : données par le Dr. Cyril Goudet
Parole de chercheur
« Je remercie vivement la Fondation pour la Recherche sur le Cerveau et ses donateurs pour leur soutien à la recherche fondamentale sur le
cerveau. Nous sommes profondément reconnaissants pour le financement que vous nous avez accordé
qui nous permettra de poursuivre nos travaux sur la photopharmacologie, une méthode innovante qui utilise la lumière pour contrôler avec précision les mécanismes cérébraux, dans l’espoir d’aider à
développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées. » – Cyril Goudet
