Des mutations génétiques à l’origine des symptômes cognitifs communs à la déficience intellectuelle et à la schizophrénie ?
Porteur du projet : Susanne SCHMIDT – Centre de recherche en Biologie cellulaire de Montpellier (CRBM)
Titre du projet : Mécanismes moléculaires régulant le cytosquelette d’actine à la base des symptômes cognitifs communs à la déficience intellectuelle et à la schizophrénie
Montant du projet financé sur l’appel à projets FRC 2024 : 80 000 €
« Grâce au financement de la Fondation pour la Recherche sur le Cerveau, nous pourrons approfondir notre étude de l’implication du gène TRIO dans les troubles [neurologiques] et de la manière dont il est lié à des pathologies distinctes mais ayant des symptômes communs[…]. A long terme, ce projet jettera les bases pour envisager une stratégie thérapeutique, en ciblant spécifiquement la voie de signalisation TRIO par une approche pharmacologique, pour espérer réduire les symptômes des patients. » – Susanne Schmidt
En résumé
Certains troubles comme l’autisme, la déficience intellectuelle et la schizophrénie présentent des symptômes communs : des troubles cognitifs et sociaux. Des recherches suggèrent une origine commune liée à un dysfonctionnement des connexions entre neurones, les synapses. Celles-ci se réorganisent pendant le développement. Cette réorganisation dépend de structures internes formant l’architecture du neurone : le cytosquelette. L’objectif de ce projet est de comprendre comment certaines mutations génétiques altèrent cet architecture et perturbent les connexions neuronales, ce qui pourrait expliquer les symptômes communs à ces pathologies. Ce projet permettra de mieux comprendre le mécanisme commun qui mènent à ces symptômes afin d’envisager de futures approches pharmacologiques.
Descriptif du projet
Les troubles neurodéveloppementaux, comme la déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (TSA), ainsi que les troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie (SCZ), sont des pathologies neurologiques distinctes, mais elles partagent des symptômes similaires, notamment des déficits cognitifs et des difficultés d’interaction sociale. Il est suggéré que ces troubles pourraient avoir une origine commune liée à des anomalies dans le développement et le fonctionnement des synapses, qui forment les connexions entre neurones. Les connexions neuronales sont essentielles pour le bon fonctionnement du cerveau. Elles s’établissent au cours du développement embryonnaire et dépendent notamment du cytosquelette1 des neurones, qui se réorganise en fonction des synapses à former ou à défaire. Ce cytosquelette est organisé par ce qu’on appelle des filaments d’actine, ‘la charpente interne de nos cellules’, dont la dynamique est contrôlée par de nombreuses protéines de signalisation2.
L’équipe de chercheurs étudie des gènes contrôlant le remodelage du cytosquelette d’actine des neurones. Parmi ceux-ci, le gène TRIO joue un rôle essentiel dans le développement du système nerveux et a été identifié comme un gène de risque pour la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique. En effet, des mutations génétiques dans TRIO ont été identifiées chez des patients souffrant d’autisme et de déficience intellectuelle et, selon le type de mutation, les syndromes associés peuvent être cliniquement différents. Récemment, des mutations de TRIO ont également été trouvées chez des patients atteints de schizophrénie, mais leurs effets ne se sont pas encore bien compris.
L’objectif de ce projet de recherche est de comprendre comment les mutations trouvées dans le gène TRIO altèrent l’architecture des neurones et donc perturbent les connexions entre neurones, ce qui pourrait expliquer les symptômes cognitifs communs à ces pathologies neurologiques différentes. Les scientifiques vont notamment étudier comment de nouvelles mutations TRIO, identifiées chez des individus atteints de DI, TSA et schizophrénie, perturbent la fonction des synapses, en réalisant des expériences sur des neurones en culture et in vivo, dans le modèle du poisson zèbre. Enfin, ils analyseront la structure du cerveau et le comportement de modèles murins génétiquement modifiées, portant une mutation spécifique de TRIO, la plus répandue chez les patients.
Ce projet devrait permettre de déterminer un potentiel mécanisme moléculaire commun aux déficits cognitifs retrouvés dans la schizophrénie, la déficience intellectuelle et les TSA et ainsi identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour atténuer les symptômes provoqués par ces pathologies.
Crédit photo : Christophe Hargoues/ CNRS Images
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L’équipe de Susanne Schmidt qui a une expertise internationalement reconnue dans la signalisation des Rho GTPases et Amélie Piton (IGBMC, Strasbourg), spécialiste en génétique moléculaire/diagnostic des maladies neurodégénératives s’associeront pour mener à bien ce projet.
Le glossaire :
(1) Cytosquelette : Réseau de petits “fils” dans la cellule, dont les filaments d’actine, qui lui donne sa forme et l’aide à se déplacer.
(2) Protéines de signalisation : Protéines qui transmettent des messages à l’intérieur de la cellule pour contrôler ses actions.
Biologiste moléculaire et cellulaire de formation, Susanne Schmidt a réalisé sa thèse de doctorat à l’Université de Lausanne, en Suisse. Pour son post-doctorat, elle rejoint l’équipe de Anne Debant au Centre de Recherche en Biologie Cellulaire de Montpellier (CRBM), où elle est ensuite nommée chargée de recherche au CNRS en 2003, puis chargé de recherche hors classe en 2020. Le fil conducteur de sa recherche est l’étude des voies de signalisation qui régulent la dynamique du cytosquelette au cours du développement du système nerveux, notamment lors de la formation des synapses. Ces dernières années, elle s’est attachée à comprendre comment les perturbations de ces voies contribuent aux troubles du développement neurologique, tels que les troubles du spectre autistique (TSA) et la déficience intellectuelle (DI), ainsi qu’à des maladies psychiatriques.
Le centre de recherche
Ce projet est issu d’une équipe du Centre de recherche en Biologie cellulaire de Montpellier.
