Mémoire : “réveiller” certains neurones pour la protéger ?
Découvrez ci-dessous l’entretien avec Dr.Nora Abrous, lauréate de la Fondation :
Neurogénèse, Cognition et Vieillissement
Le Dr. Nora Abrous est Directrice de recherche à l’Inserm et Cheffe d’équipe du Groupe Neurogénèse et Physiopathologie[1] au Neurocentre Magendie de l’Université de Bordeaux.
L’axe central de ses travaux de recherche est l’étude de la néo-neurogenèse (la production de nouveaux neurones dans le cerveau adulte) au sein du gyrus denté de l’hippocampe. Elle cherche à déterminer si l’intégration et le rôle des néo-neurones, en particulier ceux de longue durée de vie, contribuent à la résilience cognitive et aux différences inter-individuelles face au déclin de la mémoire lié à l’âge.
En 2018, Nora Abrous a été lauréate de notre appel à projet « Plasticité et Réparation » avec une proposition visant à explorer comment cette néo-neurogenèse pourrait devenir une stratégie pour réparer le cerveau vieillissant. Son approche se fondait sur des observations chez le rat indiquant que le maintien d’une bonne mémoire spatiale est lié à la fois à la production de néo-neurones et à leur recrutement efficace. L’hypothèse était que, chez les sujets les plus vulnérables au déclin, ces néo-neurones subissent au fil du temps un appauvrissement de leurs afférences, conduisant à leur déconnexion progressive du réseau. L’objectif était de vérifier cette hypothèse afin de, à terme, rétablir la fonction mnésique.
Plus récemment, ses travaux publiés dans le numéro d’octobre du journal Molecular Psychiatry[2], ont permis de concrétiser cette approche. L’étude pseudo-longitudinale menée chez le rat a comparé les animaux résilients (bonne mémoire spatiale) et ceux vulnérables (déclin cognitif), en se concentrant spécifiquement sur le vieillissement (santé et intégration synaptique) de néo-neurones. Ces résultats sont essentiels pour décrypter le mécanisme réel du déclin cognitif associé à l’âge.
[1] https://www.bordeaux-neurocampus.fr/team/neurogenesis-and-pathophysiology/
[1] https://www.nature.com/articles/s41380-025-03286-5#Abs1
Jean-Mehdi Grangeon, responsable du Pôle Recherche de la Fondation : « Au-delà de l’aspect financier, comment percevez-vous le lien entre vos travaux de recherche et la Fondation ? En d’autres termes, qu’est-ce que ce soutien a apporté d’unique à votre projet depuis 2018 ?
Nora Abrous : « En 2018, nous avons déposé un dossier de candidature à votre appel à projets « Plasticité et Réparation ». Notre proposition portait sur le vieillissement cognitif et le rôle des nouveaux neurones, et était donc centrée sur la plasticité cérébrale.
Mon intérêt pour la production de nouveaux neurones (néo-neurogenèse) remonte à la fin des années 90, lors de la redécouverte de ce phénomène. Auparavant, mes travaux s’orientaient vers les greffes de neurones dopaminergiques, notamment en lien avec la maladie de Parkinson.
Je tiens à souligner que le financement proposé par la Fondation est assez unique ; avec la Fondation pour la Recherche médicale, elles figurent parmi les rares structures en France et en Europe à soutenir activement la recherche sur le vieillissement normal ou normatif. Contrairement à la majorité des acteurs qui se concentrent sur l’étude des pathologies établies comme la maladie d’Alzheimer, nous sommes convaincus que décrypter le « normal » est la clé pour mieux prévenir et traiter les troubles qui en découlent. C’est pourquoi, en finançant la recherche sur les processus biologiques normaux, la Fondation ouvre de nouvelles voies d’action.
Mon projet s’inscrivait précisément dans cette spécificité : l’objectif n’était pas de comparer des individus jeunes à des individus vieux, car l’on sait que l’âge chronologique n’est pas un bon prédicteur du vieillissement cognitif. Nous avons, en fait, étudié la trajectoire du vieillissement en comparant des animaux âgés présentant de bonnes performances (résilients) à ceux présentant des mauvaises performances (vulnérables). »
Le mystère de la résilience
J.M.G. : « Vous évoquez la notion de résilience, pourquoi ces néo-neurones finalement assez minoritaires, sont-ils si importants selon vous ? »
N.A. : « Tout d’abord, l’idée que tous les neurones présents dans notre cerveau sont formés chez l’embryon n’est pas vraie dans la structure que nous étudions : le gyrus denté de l’hippocampe. Cette zone qui est une sorte de centre de tri ou de renouvellement de la mémoire, se forme essentiellement pendant la période postnatale précoce et se poursuit tout au long de la vie avec une production de nouveaux neurones.
Bien qu’ils représentent une minorité des neurones du gyrus dentelé (environ 0,6 %), ces néo-neurones ont un rôle très important dans la mémoire complexe qui exige de la flexibilité ou du raisonnement. Par exemple, ils sont cruciaux pour la capacité de l’animal à utiliser sa mémoire de façon flexible dans des conditions nouvelles. Ils sont également essentiels pour la discrimination fine entre deux environnements similaires (séparation de patron). Ce que nous savons, c’est que ces neurones contrôlent le réseau hippocampique ; si on les supprime, on entraîne une hyperactivité de l’hippocampe. Leur maintien est donc essentiel pour un vieillissement cognitif réussi. »
Le « syndrome de déconnexion »
J.M.G. : « Vous avez fait une découverte très importante : chez les rats dont la mémoire décline, les neurones clés ne meurent pas, mais ils subissent un double problème. D’une part, ils perdent leurs « câbles de connexion » (entrées synaptiques glutamatergiques) et, d’autre part, leurs « centrales énergétiques » (les mitochondries) sont en mauvaise santé, en particulier dans leurs parties proximales. Qu’est-ce que cette double défaillance nous apprend sur le mécanisme réel du déclin cognitif lié à l’âge ? »
N.A. : « Cette découverte est en effet majeure car elle montre que chez les animaux vulnérables qui présentent un déclin de la mémoire, les néo-neurones formés durant leur jeune âge adulte, ne meurent pas et n’entrent pas en sénescence. Ils sont en fait déconnectés. Ils reçoivent moins de signaux (ou afférences), et nous avons précisément montré qu’il s’agissait de signaux d’activation ou de messages synaptiques excitateurs (dits glutamatergiques) essentiels à leur bon fonctionnement.
Nous avons observé une double défaillance : d’abord, une raréfaction de ces afférences, et ensuite, un problème métabolique. Les mitochondries (nos centrales énergétiques), en particulier dans les dendrites proximales des néo-neurones, sont en mauvaise santé. Comme le bon état des mitochondries est très important pour maintenir le câblage synaptique, il semble que ce défaut énergétique intervienne beaucoup plus tôt que la perte de câblage et qu’il puisse entraîner la perte des afférences. En revanche, les animaux résilients ont réussi à préserver cette entrée synaptique glutamatergique et l’homéostasie mitochondriale dans ces dendrites proximales des néo-neurones. »
L’optogénétique ou la lumière de l’espoir
J.M.G. : « Avec ces résultats précliniques, peut-on espérer que ces mécanismes permettent un jour de « réveiller » le cerveau vieillissant ? »
N.A. : « C’est en tous les cas à cela que nous œuvrons au laboratoire ! Nous avons utilisé une technique très particulière pour « réveiller » ces neurones : la stimulation optogénétique. Cette technique agit comme un interrupteur lumineux pour les neurones. Imaginez que les neurones d’un circuit cérébral soient des ampoules, et que leurs entrées synaptiques (glutamatergiques) soient l’alimentation électrique normale. Chez les rats vulnérables, cette alimentation est coupée ou diminuée. L’optogénétique permet d’installer un système de secours – la Channelrhodopsine – qui utilise la lumière comme un nouveau type de courant électrique pour forcer l’allumage des ampoules (les néo-neurones), prouvant que l’ampoule elle-même n’est pas cassée, mais qu’elle manque simplement d’énergie. L’idée était alors de court-circuiter la perte de signaux en augmentant artificiellement l’activité de ces néo-neurones, qui avaient plus d’un an dans certains cas. Le fait d’activer directement ces neurones a suffi à augmenter la force de la trace mnésique des rats résilients et à restaurer les capacités de récupération de la mémoire chez les animaux vulnérables. Cela indique que les néo-neurones eux-mêmes restent intrinsèquement fonctionnels malgré la réduction de leurs afférences. »
Le rôle du stress
J.M.G. : « Dans votre publication, vous mentionnez que la vulnérabilité au vieillissement pourrait être liée au stress et à une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, affectant ainsi la santé des mitochondries. Peut-on dire que le niveau de stress durant l’âge moyen favorise le déclin cognitif ? »
N.A. : « Oui, le stress est un facteur déterminant. Il a même été prouvé chez l’homme que les taux chroniques de cortisol – une hormone stéroïde produite par les glandes surrénales – sont prédictifs de la taille de l’hippocampe et de l’état des fonctions cognitives[1]. Un stress aigu est nécessaire pour une réponse adaptée, mais les expositions prolongées et chroniques à ces hormones sont très délétères. Elles peuvent tuer des cellules et, dans le cas de la neurogenèse, inhiber la production de nouveaux neurones et altérer leur intégration.
Chez les animaux vulnérables, une hyper-dérégulation de l’axe Corticotrope, plus communément appelé Axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (ou axe HHS), a été décrite par nous-mêmes et d’autres équipes. De plus, nous avons montré que la réduction de l’exposition aux glucocorticoïdes (en pratiquant une surrénalectomie par exemple) peut prévenir le déclin des fonctions cognitives, rendant les animaux résilients. Inversement, un stress très précoce chez la mère peut entraîner une diminution de la neurogenèse tout au long de la vie et accélérer la survenue des déficits cognitifs chez le rat adulte stressé prénatalement.
Cela nous ouvre des pistes de prévention basées sur l’environnement : l’exercice physique est très bon car il induit la sécrétion d’exerkines (comme l’ostéocalcine par l’os) qui ont un effet très positif sur la fonction cognitive et le vieillissement. La nutrition (régime méditerranéen, supplémentation en lipides oméga-3) est également intéressante car elle peut contribuer à diminuer l’oxydation et la neuroinflammation, des mécanismes cruciaux dans le processus de vieillissement. »
Vers une nouvelle stratégie thérapeutique pour « réparer » le cerveau vieillissant
J.M.G. : « Vos travaux ont clairement identifié un double défaut précoce (énergétique et de connexion) dans les néo-neurones. Votre équipe est aujourd’hui extrêmement mobilisée pour passer de cette découverte préclinique à l’élaboration d’un traitement dans les prochaines années : pouvez-vous nous en parler ? »
N.A. : « La priorité de mon équipe est double. D’une part, nous devons cibler spécifiquement les neurones formés chez l’adulte, car ceux formés précédemment ne semblent pas impliqués dans le déclin de la mémoire spatiale. Pour y parvenir, il nous faut trouver un marqueur spécifique de cette population, notamment grâce à des études dites « omiques[2] », afin de pouvoir ensuite les cibler avec des agents pharmacologiques. D’autre part, nous devons travailler sur des biomarqueurs précoces afin d’identifier des sujets à risque et de pouvoir prévenir l’apparition de déficits de mémoire en intervenant tôt dans la vie de l’individu. Cette démarche s’inscrit dans une perspective de médecine personnalisée.
Concernant la stratégie (booster l’énergie ou reconstruire les connexions), il est crucial de s’attaquer à l’altération des entrées (connectivité et homéostasie mitochondriale) détectée dès l’âge moyen pour obtenir des résultats thérapeutiques optimaux à un âge avancé. Le fait que le défaut énergétique semble être un facteur précoce souligne l’importance critique de l’homéostasie mitochondriale pour maintenir l’intégrité synaptique. »
[1] Lupien, S., de Leon, M., de Santi, S. et al. Cortisol levels during human aging predict hippocampal atrophy and memory deficits. Nat Neurosci 1, 69–73 (1998). https://doi.org/10.1038/271
[2] Ensemble des disciplines de la biologie qui étudient, de manière globale et intégrée, la totalité des molécules d’une certaine classe (gènes, ARN, protéines, métabolites, etc.) dans un organisme donné pour en comprendre le fonctionnement complet
