Un matériel de mesure du métabolisme pour étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans les maladies du cerveau
Mise à jour de la page : le 31/03/2022
Porteur du projet : Tangui MAURICE – Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (MMDN – Université de Montpellier)
Titre du projet : « La protéine sigma-1 (S1R) de la membrane du RE associée à la mitochondrie (MAM) : une cible thérapeutique commune aux maladies neurodégénératives ? »
Équipement financé grâce à l’opération Rotary-Espoir en Tête 2019 et sélectionné par le Conseil Scientifique de la FRC : un analyseur métabolique pour un montant de 123 400 €
Description du projet
La compréhension des maladies du cerveau nécessite l’étude des mécanismes moléculaires qui sont impliqués. Il est entre autres indispensable de pouvoir identifier et analyser le métabolisme cellulaire des neurones et des cellules gliales. Pour cela, des technologies spécifiques ont été développées, dont certaines permettent d’étudier une voie métabolique importante de la cellule, qui se déroule au niveau de la mitochondrie. Ce type d’équipement se révèle particulièrement utile car des études précédentes ont révélé des altérations de ce métabolisme dans des maladies neurodégénératives, soulignant ainsi le rôle majeur des mitochondries dans le développement de ces pathologies.
Plus précisément, une technologie a été développée afin de permettre l’étude de la fonction des mitochondries in vivo à grande échelle. Cette technologie, nommée analyseur Seahorse XFe24, rend possible l’analyse simultanée de nombreux paramètres d’échantillons in vitro ou in vivo. L’installation de cet outil à l’Université de Montpellier est nécessaire pour de nombreux projets de la communauté Montpelliéraine concernant les mécanismes biologiques à l’origine des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. Cela pourra permettre d’identifier de nouvelles molécules capables de traiter ces maladies.
Ce nouvel équipement permettra d’analyser en temps réel différents paramètres du métabolisme mitochondrial in vitro, sur des préparations isolées de mitochondries ou des modèles cellulaires, mais également in vivo, sur de petits organismes modèles. La production d’énergie et d’autres aspects fonctionnels des mitochondries pourront être analysés et des tests pharmacologiques seront effectués.
Cet équipement, qui sera installé à l’Université de Montpellier, sera utile à plusieurs équipes :
- L’équipe de Tangui Maurice (Université de Montpellier) étudiera le potentiel thérapeutique d’une protéine en particulier (protéine sigma 1) qui pourrait avoir un impact sur l’ensemble des maladies neurodégénératives.
- L’équipe de Cécile Delettre (Institut de Neurosciences de Montpellier), définira les bases moléculaires des neuropathies optiques héréditaires (NOH) et des altérations mitochondriales, pour découvrir de nouveaux gènes altérés dans les NOH et évaluer leur fonction pour développer des thérapies novatrices.
- L’équipe de Nicolas Tricaud (Institut de Neurosciences de Montpellier), a pour objectif de cribler des petites molécules dans le but de proposer un essai clinique afin de soigner la démyélinisation traumatique.
- L’équipe de Christelle Lasbleiz (Université de Montpellier) caractérisera les voies métaboliques dans des cellules neuronales provenant de cellules souches musculaires squelettiques.
L’équipement
L’équipement a été mis en service dans le laboratoire en janvier 2020.
Photo de l’analyseur métabolique Seahorse
Les premiers résultats
1) L’analyseur Seahorse a pour l’instant permis aux chercheurs de caractériser les altérations métaboliques de plusieurs lignées pathologiques de poissons-zèbre et de mettre au point un test de criblage complémentaire du criblage phénotypique dans les modèles du Syndrome de Wolfram.
Les chercheurs ont ainsi pu montrer que l’inactivation des trois protéines (sigma-1, wfs1a ou wfs1b), et impliquées dans le contrôle de la communication entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie (notamment le transfert de calcium), provoque des altérations majeures du métabolisme mitochondrial. La respiration oxydative, liée à la production d’ATP par la mitochondrie, est altérée dans les trois modèles.
2) L’analyseur a également permis de valider une cible thérapeutique pour lutter contre la sclérose latérale amyotrophique. En effet, ce système a permis de démontrer que la présence d’un gène muté responsable de la sclérose latérale amyotrophique (TDP43 mutée) altère le fonctionnement des mitochondries (respiration maximale) sur un modèle vertébré (le poisson zèbre). A l’inverse, un traitement avec une molécule active sur le récepteur sigma-1 améliore ce déficit.
Prochaines utilisations prévues
L’appareil sera utilisé prochainement sur les lignées de poissons-zèbre déficientes en wfs1 pour cribler l’activité protectrice de molécules issues d’une librairie de plus de 500 molécules et qui se sont avérées efficaces pour restaurer le phénotype comportemental des larves. Il sera également utilisé pour étudier finement l’activité mitochondriale de cellules issues de patients atteints de paraplégie spastique de type 7.
Les équipes utilisatrices
Actuellement, les groupes de Benjamin Delprat (projet sur le syndrome de Wolfram) et de Jean-Charles Liévens (projet sur la SLA) dans l’équipe de Tangui Maurice en ont un usage régulier.
Le groupe de Cécile Delettre (projet sur les Neuropathies Optiques) ont également utilisé l’équipement à plusieurs reprises.
Tangui MAURICE est diplômé d’un doctorat en neuropharmacologie. Après deux post-doctorats en France et un au Japon, ce chercheur a poursuivi sa carrière à Montpellier où il dirige actuellement le laboratoire « Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives ».
Témoignage de Tangui MAURICE, porteur du projet
« A nouveau un remerciement sincère et enthousiaste de la part des chercheurs pour nous avoir donné la possibilité d’acquérir ce matériel très coûteux et qui permet d’avancer la recherche sur des maladies rares, voire extrêmement rares (comme le Syndrome de Wolfram), et donc de ne pas laisser les patients et leurs familles sans ressources. Nous rendons compte de l’avancée de nos projets très régulièrement à toutes les associations de patients (Association Syndrome de Wolfram, SOS Rétinite, Retina France, Snow Foundation…) et elles peuvent directement mesurer l’apport de votre action ».
Cet équipement est installé au laboratoire « Mécanismes moléculaires dans les maladies neurodégénératives ».
Publications et communications
Depuis l’installation de cet équipement, un article a déjà été publié : Sigma-1 receptor is critical for mitochondrial activity and unfolded protein response in larval zebrafish. Crouzier et al. Int. J. Mol. Sci. 2021.
Un autre article a été soumis pour publication : Morphological, behavioral and cellular analyses revealed different phenotype in Wolfram syndrome wfs1a and wfs1b zebrafish mutant lines. Crouzier et al.
De plus, des résultats obtenus avec l’équipement ont été présentés lors du 3ème Symposium Européen « Physiopathology of Sigma-1 Receptor » à Bari (Italie) en octobre 2021 et aux 7ème Journées de la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique par visioconférence en 2021.
