Une immunothérapie ciblée pour limiter les lésions cérébrales après un AVC ou un traumatisme crânien
Carine Ali est Professeure de neurosciences, responsable du Master Neurosciences de l’Université de Caen. Elle effectue ses recherches dans l’unité de recherche du Pr Vivien, Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (PhIND). Ses recherches portent sur les mécanismes d’action de certaines molécules lors de maladies neurovasculaires pour en imaginer des innovations thérapeutiques.
Le projet du Pr Carine Ali, intitulé « Le couple tPA/NMDAR : un potentiel suspect « à l’intersection des maladies cérébrales», est financé par la Fondation à hauteur de 78 000 € dans le cadre de l’appel à projet 2025 « Les mécanismes fondamentaux sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Et si bloquer une interaction entre deux protéines permettait de protéger le cerveau? Après un AVC, un traumatisme crânien ou dans des maladies comme la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson, certains mécanismes biologiques peuvent entraîner une inflammation du cerveau et une excitation excessive des neurones, contribuant à leur altération. Le projet de recherche s’intéresse à deux protéines naturellement présentes dans le cerveau, l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et le récepteur NMDA, dont l’interaction peut favoriser ces mécanismes. Le tPA est notamment connu pour son utilisation dans certains traitements de l’AVC, mais il joue aussi un rôle dans la communication entre les neurones. Les chercheurs souhaitent empêcher spécifiquement son interaction avec le récepteur NMDA grâce à un anticorps développé à cet effet. À travers des modèles expérimentaux et des techniques d’imagerie cérébrale, ils évalueront si cette approche permet de limiter les lésions cérébrales et de préserver les fonctions neurologiques. L’objectif : explorer une nouvelle piste thérapeutique qui pourrait, à terme, bénéficier à plusieurs maladies du cerveau.
L’interaction entre le tPA et le récepteur NMDA : un mécanisme qui peut devenir délétère
L’activateur tissulaire du plasminogène, aussi appelé tPA, est notamment connu pour son utilisation dans le traitement de certains AVC. Administré comme médicament, il permet de dissoudre les caillots sanguins qui obstruent les vaisseaux cérébraux. Mais cette molécule est aussi naturellement produite par le cerveau, où elle participe à la communication entre les neurones et intervient dans des fonctions comme la mémoire, les émotions ou le développement cérébral.
De récents travaux montrent que le tPA agit en partie en se liant directement à une autre protéine, le récepteur NMDA qui joue un rôle essentiel dans la transmission des messages entre les neurones.
Dans certaines situations pathologiques comme dans l’AVC, cette interaction devient délétère. Elle peut fragiliser la barrière hémato-encéphalique, qui protège normalement le cerveau des molécules toxiques présentes dans le sang, favoriser l’inflammation au niveau des vaisseaux et provoquer une excitation excessive des neurones. Des travaux précliniques suggèrent également que cette interaction pourrait contribuer à l’évolution de maladies comme la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson.
Evaluer les effets d’une immunothérapie qui bloque leur interaction
L’objectif du projet est de démontrer que l’interaction entre le tPA et le récepteur NMDA constitue un mécanisme commun à plusieurs pathologies cérébrales. Les chercheurs souhaitent notamment vérifier si le blocage ciblé de cette interaction permet de limiter les lésions cérébrales et ainsi de protéger le cerveau. Les chercheurs s’intéresseront plus particulièrement à deux situations : l’AVC et le traumatisme crânien, dans lequel le rôle de cette interaction reste encore à explorer.
Pour cela, les chercheurs évaluent une approche d’immunothérapie reposant sur un anticorps monoclonal, une protéine fabriquée en laboratoire et conçue pour reconnaître une cible précise. Cet anticorps vise à empêcher le tPA d’interagir avec le récepteur NMDA.
Une approche expérimentale pour plusieurs maladies neurologiques
Le projet s’appuie sur des outils de recherche complémentaires et uniques, notamment des modèles animaux génétiquement modifiés, des techniques d’imagerie cérébrale avancées et un anticorps breveté. Ces approches permettront d’étudier les mécanismes impliqués et d’évaluer les effets du traitement dans différents modèles expérimentaux.
L’équipe cherchera aussi à optimiser le passage de l’anticorps vers le cerveau grâce à la F-Neurothérapie, une stratégie développée pour améliorer l’acheminement des médicaments jusqu’au tissu cérébral.
Vers de nouvelles stratégies pour protéger le cerveau
Les résultats attendus permettront d’évaluer si le blocage de l’interaction entre le tPA et le récepteur NMDA peut réduire les lésions cérébrales et améliorer les fonctions neurologiques dans des modèles expérimentaux d’AVC et de traumatisme crânien. À terme, si cette stratégie confirme son intérêt, elle pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour plusieurs autres maladies du cerveau et, après les étapes de validation nécessaires, à de futurs essais cliniques.
Equipes et partenaires : Le projet repose sur une collaboration entre deux équipes de recherche de renommée internationale, aux expertises complémentaires. L’équipe caennaise, dirigée par le Pr Denis Vivien au sein de l’unité PhIND de l’Institut Blood and Brain @ Caen Normandie, est spécialisée dans l’étude des mécanismes neurovasculaires et du rôle du tPA dans les maladies cérébrales. L’équipe milanaise, rattachée à l’Institut Mario Negri de recherche pharmacologique et coordonnée notamment par la Dre Francesca Pischiutta et la Dre Elisa Zanier, est spécialisée dans le traumatisme crânien, de ses mécanismes biologiques à l’évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr Carine Ali
Photos : transmises par le Dr Carine Ali
