Une nouvelle cible thérapeutique pour améliorer certains symptômes de l’autisme et des déficiences intellectuelles ?
Porteur du projet : José-Manuel CANCELA – Institut des Neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI Saclay)
Titre du projet : Potentiel thérapeutique d’agonistes de l’activation des two-pore channels dans les déficits en ocytocine
Montant du projet financé sur l’appel à projets de la Fondation 2024 : 80 000 €
« L’objectif de notre projet, soutenu par un financement de la Fondation, est de fournir la preuve de concept que la modulation pharmacologique d’un canal que nous avons identifié comme important dans le contrôle des taux d’ocytocine pourrait […] améliorer les comportements sociaux dans différents modèles murins de troubles psychiatriques. Nos travaux ont le potentiel d’avoir un impact thérapeutique élevé dans un certain nombre de conditions pathologique..» – José-Manuel Cancela
En résumé
Certains troubles du cerveau, comme l’autisme ou les déficiences intellectuelles, sont liées à un manque d’ocytocine, une neurohormone qui joue un rôle clé dans les interactions sociales et l’anxiété. Les traitements actuels, à base d’ocytocine externe, sont peu efficaces sur le long terme. Des chercheurs explorent une nouvelle piste : stimuler la production naturelle d’ocytocine dans le cerveau. Ils s’intéressent à une protéine qui aide à libérer cette neurohormone. Leur projet teste des molécules capables d’activer cette protéine chez des modèles murins pour augmenter le taux d’ocytocine et ainsi potentiellement améliorer les symptômes sociaux et anxieux. Cette recherche permettra à terme de proposer de nouvelles thérapies pour l’autisme, la déficience intellectuelle et les effets secondaires de certains traitements médicaux.
Descriptif du projet
De multiples maladies cérébrales sont associées à un déficit d’ocytocine, une neurohormone1 importante dans nos capacités d’interactions sociales et dans les comportements anxieux. Ceci concerne notamment des troubles neurodéveloppementaux très différentes telles que le trouble du spectre de l’autisme et les déficiences intellectuelles. Les essais cliniques portant sur l’efficacité de l’administration exogène2 d’ocytocine ne montrent pas de bénéfice à long-terme. Ce revers incite à une réévaluation de l’approche de supplémentation pour proposer des stratégies alternatives. Une possibilité intéressante émerge des données obtenues par les chercheurs : améliorer la sécrétion endogène3 d’ocytocine cérébrale pour favoriser une libération physiologiquement appropriée. Les chercheurs ont en effet démontré qu’une protéine intracellulaire appelée « two pore channels » et qui réagit en présence de calcium joue un rôle majeur dans la modulation des neurones à ocytocine.
Ainsi, l’objectif de ce projet est de fournir la preuve de concept que cette protéine peut être une cible pharmacologique pour restaurer les niveaux d’ocytocine dans des conditions pathologiques pour lesquelles son taux chute : le trouble du spectre de l’autisme, ou la corticothérapie4 puisque les traitements par corticoïdes pour lutter contre la neuro-inflammation peuvent induire à la fois des troubles de l’humeur sévère et une baisse d’ocytocine.
Pour ce faire les chercheurs testeront des molécules de synthèse ciblant les protéines two pore channels de modèles génétiques murins de troubles du spectre autistique et de la dystrophie musculaire de Duchenne traitées par corticothérapie. Dans un premier temps, les scientifiques évalueront comment l’ocytocine est libérée dans le cerveau, par microscopie, en situation normale ou pathologique et en réponse à l’activation des protéines d’intérêt. Dans un second temps, ils évalueront le potentiel thérapeutique d’un traitement qui permet l’activation chronique des protéines two-pore channels en mesurant les niveaux d’ocytocine ainsi que les comportements sociaux et anxieux associés dans leurs différents modèles.
Cette étude permettra ainsi d’évaluer une cible thérapeutique pour corriger des sécrétions endogènes d’ocytocine et ouvrir ainsi la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques dans les troubles du spectre autistique et les déficiences intellectuelles.
Ce projet associera les équipes de José-Manuel Cancela, qui a effectué de nombreuses recherches sur les two pore channels et l’ocytocine, et celle de Sabine de la Porte (Laboratoire END-ICAP, Montigny-le-Bretonneux) spécialiste en pharmacologie appliquée.
Photos : JM Cancela
Le chercheur
Jean-Manuel Cancéla est directeur de recherche au CNRS et dirige un groupe de recherche dans l’équipe « Astrocytes & Cognition » dirigée par G. Dallérac à l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay. Il étudie les mécanismes de sécrétion des neuropeptides dans lesquels le calcium joue un rôle central. Il a découvert que des protéines trouvées dans les lysosomes, jouent un rôle clé dans la régulation du comportement social en contrôlant la sécrétion d’ocytocine. En parallèle, JMC étudie la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), où la dérégulation du calcium dans les muscles contribue à la dégénérescence musculaire. Ses travaux récents ont mis en évidence une cible thérapeutique prometteuse pour traiter cette pathologie. Il poursuit ses recherches en développant une approche pharmacologique.
Le glossaire
(1) Neurohormone : molécule produite par certains neurones qui agit comme une hormone : elle est libérée dans le sang pour agir à distance sur d’autres zones du cerveau ou d’autres organes du corps.
(2) Exogène : introduit dans l’organisme depuis l’extérieur
(3) Endogène : produit naturellement à l’intérieur du corps
(4) Corticothérapie : traitement médical qui utilise des corticoïdes. Ces médicaments sont utilisés pour réduire l’inflammation ou calmer une réaction du système immunitaire.
Le centre de recherche
Ce projet est issu d’une équipe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay.
