Des « transporteurs » cellulaires au cœur d’une immunothérapie pour freiner la progression des maladies neurodégénératives
Le Dr. Christian Specht, chargé de recherche à l’Inserm, dirige un groupe au laboratoire Neurobicêtre (Kremlin-Bicetre). Ses recherches portent sur les mécanismes des pathologies synaptiques pour lesquelles il utilise des stratégies d’imagerie super-résolutive.
Le projet du Dr. Christian Spech, intitulé « Immunothérapie ciblant les vésicules extracellulaires portant des agrégats protéopathiques» est financé par la Fondation à hauteur de 80 000€ dans le cadre de l’appel à projets 2025 « les mécanismes sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Et si l’on pouvait freiner la propagation des protéines toxiques impliquées dans la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie à corps de Lewy ? Dans ces maladies neurodégénératives, des protéines anormales passent progressivement d’un neurone à l’autre selon un mécanisme boule de neige : elles s’agrègent de plus en plus après transmission à des neurones sain. En se propageant dans le cerveau, ces protéines contribuent à l’aggravation de la maladie. C’est pourquoi les chercheurs cherchent à bloquer ce mécanisme. L’immunothérapie, qui consiste à utiliser des anticorps pour neutraliser ces protéines, représente aujourd’hui une piste thérapeutique prometteuse. Mais son efficacité dépend de la manière dont ces protéines circulent dans le cerveau. Le projet du Dr Christian Specht s’intéresse à de petits « transporteurs » appelés vésicules extracellulaires, susceptibles d’acheminer ces protéines toxiques d’une cellule à l’autre. En identifiant des anticorps capables de bloquer ces « véhicules de la maladie », cette recherche pourrait ouvrir la voie à une stratégie thérapeutique innovante pour ralentir la progression de plusieurs maladies neurodégénératives, aujourd’hui encore sans traitement curatif.
Des protéines toxiques qui se propagent dans le cerveau
La maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie à corps de Lewy sont des maladies différentes, mais elles partagent un mécanisme commun : l’accumulation de formes anormales de protéines, comme les protéines Tau ou l’alpha-synucléine. Ces protéines toxiques s’agrègent progressivement et se transmettent d’un neurone à l’autre selon un mécanisme de « boule de neige » : en passant d’une cellule à l’autre, elles favorisent la formation de nouveaux amas de protéines, ce qui contribue à la propagation des lésions dans le cerveau et à l’aggravation des symptômes.
Les vésicules extracellulaires : des transporteurs impliqués dans la propagation des protéines toxiques
Mieux comprendre comment cette transmission s’effectue est aujourd’hui un enjeu majeur pour développer des traitements capables de ralentir l’évolution de ces maladies. Les chercheurs s’intéressent aux vésicules extracellulaires, de petites particules naturellement libérées par les cellules pour communiquer entre elles. Dans les maladies neurodégénératives, elles peuvent aussi servir de « véhicules » aux protéines toxiques, leur permettant de passer d’un neurone à un autre. Ce mode de propagation reste encore peu étudié.
Développer une immunothérapie capable de bloquer leur propagation
L’objectif du projet est de développer une stratégie d’immunothérapie pour empêcher la transmission d’agrégats de protéines anormales transportés par les vésicules extracellulaires. L’immunothérapie consiste à utiliser les mécanismes de défense du système immunitaire, notamment des anticorps, des molécules capables de reconnaître une cible précise, afin de la neutraliser. Dans les maladies neurodégénératives, cette approche représente une piste thérapeutique prometteuse pour limiter la propagation des protéines pathologiques. Cependant, son efficacité dépend de la capacité des anticorps à atteindre et reconnaître ces protéines lorsqu’elles sont transportées par les vésicules.
Identifier les meilleures cibles grâce à des technologies de pointe
Pour identifier les vésicules extracellulaires impliquées dans ce processus, les chercheurs analyseront des échantillons humains provenant de cerveaux post-mortem et de liquide céphalo-rachidien. Ils utiliseront notamment une technique d’imagerie de pointe, la microscopie à super-résolution à molécule unique, capable de détecter et d’étudier un très faible nombre de protéines pathologiques dans les échantillons. L’analyse de la composition de ces vésicules permettra ensuite d’identifier les anticorps les plus efficaces pour les neutraliser. Des tests complémentaires permettront enfin d’évaluer leur capacité à bloquer la formation d’agrégats et à réduire la toxicité des vésicules extracellulaires.
Une nouvelle cible thérapeutique pour plusieurs maladies
Les résultats de ce projet permettront de mieux comprendre dans quelles conditions l’immunothérapie peut bloquer la propagation des protéines pathologiques dans le cerveau. Si cette stratégie s’avère efficace, elle ouvrira la voie au développement de nouvelles immunothérapies contre plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie à corps de Lewy, pour lesquelles il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif.
À plus long terme, ces travaux pourraient contribuer à mettre au point des traitements capables de ralentir l’évolution de ces maladies en limitant la propagation des protéines pathologiques, un mécanisme clé de leur progression.
Equipe et partenaires : Ce projet réunit des experts sur la caractérisation des mécanismes pathologiques des maladies neurodégénératives. L’équipe du Dr Christian Specht (Inserm U1195, Le Kremlin-Bicêtre) est spécialisée dans les approches d’imagerie avancée, notamment la microscopie super-résolutive pour les études mécanistiques de la structure et du fonctionnement des neurones. Elle collabore avec le Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, en particulier l’équipe du Dr. Mehdi Kabani, expert de l’agrégation des protéines pathologiques et des vésicules extracellulaires, ainsi qu’avec le Pr Claire Paquet (Hôpital Lariboisière), qui fournira des échantillons de patients indispensables à la réalisation du projet.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr. Christian Specht
Photos : données par le Dr. Christian Specht
Parole de chercheur
« La Fondation pour la Recherche sur le Cerveau est un soutien majeur de la recherche fondamentale et translationnelle et a financé des projets novateurs à travers la France. D’après notre propre expérience, nous pouvons affirmer que le soutien de la Fondation est à la fois accessible et transparent, ce qui en fait un programme de financement très efficace. Nous sommes reconnaissants à la Fondation et à ses donateurs qui rendent cela possible. » – Dr. Christian Specht
