Valider une nouvelle cible thérapeutique pour plusieurs maladies neurodégénératives
Le Dr. Benoit Schneider est directeur de recherche au CNRS, professeur de biologie à l’École polytechnique, responsable de l’équipe « Signalisation et Maladies Neurodégénératives » et directeur d’unité adjoint de l’Unité CNRS UMR7654 à l’École polytechnique (Palaiseau). Les travaux de l’équipe portent sur les mécanismes communs de mort neuronale dans les maladies neurodégénératives amyloïdes.
Le projet du Dr. Benoit Schneider, intitulé « La kinase PDK1 au carrefour de la mort neuronale dans plusieurs maladies neurodégénératives amyloïdes», est financé par la Fondation à hauteur de 80 000 € dans le cadre de l’appel à projet 2025 « Les mécanismes fondamentaux sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Les maladies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Charcot ou les maladies à prions ont des causes différentes, mais pourraient partager un même mécanisme : une vulnérabilité excessive des neurones face à l’inflammation causant leur mort. Aujourd’hui, aucun traitement ne permet encore de ralentir efficacement leur progression. Ce projet explore le rôle d’une enzyme appelée PDK1, suspectée de rendre les neurones plus sensibles au stress inflammatoire et de favoriser elle-même des signaux inflammatoires dans le cerveau. Les chercheurs s’appuient sur des résultats montrant que PDK1 est déjà impliquée dans la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions et que bloquer cette enzyme dans ces conditions pathologiques protège les neurones. Ils cherchent maintenant à savoir si ce mécanisme existe aussi dans la maladie de Parkinson et la maladie de Charcot. Si cela se confirme, PDK1 pourrait devenir une cible thérapeutique large-spectre et ouvrir la porte au développement de médicaments le ciblant, avec l’ambition d’apporter une solution thérapeutique efficace pour plusieurs maladies neurodégénératives.
Des maladies différentes, mais un même mécanisme de mort neuronale ?
Les maladies neurodégénératives (comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Creutzfeldt-Jakob ou la maladie de Charcot) ont des causes et des symptômes très différents. Pourtant, les chercheurs soupçonnent de plus en plus qu’elles reposent toutes, au moins en partie, sur un même phénomène : la mort progressive des neurones déclenchée par des mécanismes cellulaires communs, notamment liés au stress et à l’inflammation. Comprendre ces mécanismes partagés est essentiel, car cela permettrait d’envisager des traitements capables d’agir sur plusieurs maladies à la fois, alors qu’il n’existe aujourd’hui aucun traitement capable de stopper leur progression.
PDK1 : une enzyme qui pourrait fragiliser les neurones dans ces pathologies
L’objectif du projet est de déterminer si une enzyme appelée PDK1 joue un rôle central dans plusieurs maladies neurodégénératives. Les chercheurs font l’hypothèse que cette enzyme rend les neurones plus vulnérables au stress inflammatoire et qu’elle peut aussi amplifier elle-même les signaux d’inflammation dans le cerveau. Le projet vise à tester, dans des modèles animaux, si bloquer PDK1 permet de ralentir ou d’empêcher l’évolution de plusieurs maladies neurodégénératives.
Une même cascade toxique déjà observée dans la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions
Cette hypothèse s’appuie sur des résultats déjà obtenus dans deux maladies : la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions. Dans ces pathologies, des protéines anormales (comme les peptides Aβ dans Alzheimer ou les prions dans les maladies à prions) se fixent sur un même récepteur à la surface des neurones et perturbent son fonctionnement. Cette perturbation déclenche une série de réactions à l’intérieur de la cellule qui augmentent l’activité de PDK1. En conséquence, les neurones deviennent plus fragiles et plus sensibles aux effets destructeurs de l’inflammation. Chez la souris, bloquer PDK1 a déjà montré un effet protecteur, en limitant les dommages neuronaux dans ces deux maladies. Les chercheurs cherchent maintenant à savoir si ce même mécanisme existe aussi dans la maladie de Parkinson et la maladie de Charcot, où des premières données suggèrent également une implication de PDK1.
Vers une cible thérapeutique commune pour plusieurs maladies neurodégénératives
Si ces résultats sont confirmés dans d’autres modèles, PDK1 pourrait être identifiée comme une cible thérapeutique commune à plusieurs maladies neurodégénératives majeures, dont la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et la maladie de Charcot. Cela ouvrirait la voie à des traitements capables d’agir sur un mécanisme partagé plutôt que sur chaque maladie séparément, avec l’ambition de ralentir, voire de freiner, leur progression.
Equipes et partenaires : L’équipe de B. Schneider, coordinatrice du projet, s’intéresse depuis de nombreuses années aux mécanismes cellulaires et biochimiques qui sous-tendent la neurodégénérescence dans les maladies à prions et maladies apparentées (Alzheimer, Charcot, Parkinson). Pour développer ce projet, l’équipe de B. Schneider s’appuie sur une collaboration avec l’équipe de M. Dhenain (CEA Fontenay-aux-Roses) qui développe et exploite plusieurs modèles animaux pour diverses maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson) afin d’appréhender, par des approches comportementales, biochimiques et d’imagerie, des mécanismes impliqués dans la neurodégénérescence.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr. Benoit Schneider
Photos : fournies par le Dr. Benoit Schneider, Copyright Jérémy Debande
Parole de chercheur
« Je remercie vivement la Fondation et ses donateurs d’avoir accordé à mon équipe ce financement qui contribuera à faire émerger le concept de l’implication de voies de signalisation pathologiques communes à plusieurs maladies neurodégénératives et à identifier des cibles thérapeutiques potentielles contre lesquelles il sera possible d’agir, par des approches innovantes, pour enrayer le processus neurodégénératif, non pas pour une pathologie donnée, mais pour un plus vaste ensemble de pathologies. » – Benoit Schneider
