Mieux comprendre et traiter les troubles du neurodéveloppement en ciblant les « centrales énergétiques » des neurones
Le Dr Michèle Studer est directrice de recherche Inserm et dirige une équipe de recherche à l’Institut de Biologie Valrose à Nice. Neurobiologiste, elle étudie les mécanismes moléculaires qui gouvernent le développement du cortex cérébral. Ses travaux portent notamment sur le gène NR2F1, indispensable à la formation du cerveau et dont les mutations sont responsables d’une maladie rare associant déficience intellectuelle et troubles visuels.
Le projet du Dr Michèle Studer, intitulé « Cibler la dynamique mitochondriale et la bioénergétique dans les cellules corticales humaines de deux troubles du neurodéveloppement », est financé par la Fondation à hauteur de 80 000 € dans le cadre de l’appel à projets 2025 « Les mécanismes fondamentaux sous-tendant des approches thérapeutiques communes aux maladies du cerveau ».
Les troubles du neurodéveloppement tels qu’une déficience intellectuelle, des troubles du spectre autistique, des troubles d’apprentissage apparaissent dès l’enfance et persistent toute la vie. Malgré leur impact majeur sur les patients et leurs familles, aucun traitement curatif n’est encore disponible: les thérapies disponibles ciblent seulement certains symptômes, sans agir sur les causes profondes. Ce projet s’intéresse à un acteur encore peu exploré : les mitochondries, « centrales énergétiques » des cellules, dont le dysfonctionnement pourrait être commun à plusieurs de ces troubles. Les chercheurs étudieront le rôle de ces petites structures dans deux formes rares de troubles du neurodéveloppement et testeront une molécule au potentiel thérapeutique destinée à corriger leurs dysfonctionnements à l’aide de neurones dérivés de cellules de patients. À terme, cette approche pourrait ouvrir la voie à des traitements ciblant les causes communes de plusieurs troubles neurodéveloppementaux plutôt que leurs seuls symptômes.
Les troubles du neurodéveloppement : des maladies différentes qui pourraient partager les mêmes mécanismes
Les troubles du neurodéveloppement regroupent un ensemble de maladies qui apparaissent dès les premières étapes du développement du cerveau. Ils peuvent entraîner une déficience intellectuelle, des troubles du spectre de l’autisme, des difficultés d’apprentissage, du langage ou du comportement. Ces troubles persistent tout au long de la vie et il n’existe aujourd’hui aucun traitement permettant d’en corriger les causes.
Le projet s’intéresse à deux maladies génétiques rares : le syndrome de Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS), causé par des mutations du gène NR2F1, et le syndrome de l’X fragile, dû à une anomalie du gène FMR1. Bien qu’elles soient provoquées par des gènes différents, ces deux maladies présentent des symptômes proches, comme une déficience intellectuelle et des troubles du spectre de l’autisme ainsi que des altérations partagées, révélant des mécanismes communs.
Les mitochondries : des « centrales énergétiques » essentielles au bon fonctionnement des neurones
Pour fonctionner correctement, les neurones ont besoin d’une grande quantité d’énergie. Cette énergie est produite par les mitochondries, de petits compartiments présents dans toutes les cellules, souvent décrits comme leurs « centrales énergétiques ». Au-delà de la production d’énergie, les mitochondries participent également à la communication entre les neurones, à leur capacité à former de nouvelles connexions et à leur survie.
De plus en plus d’études montrent que ces mitochondries fonctionnent de manière anormale dans plusieurs troubles du neurodéveloppement. Elles peuvent produire moins d’énergie, se déplacer moins efficacement dans les neurones ou présenter des anomalies de forme et d’organisation. Ces dysfonctionnements pourraient jouer un rôle important dans l’apparition des symptômes.
Des neurones dérivés de patients pour comprendre les anomalies cellulaires et tester de nouveaux traitements
Pour comprendre ces mécanismes, les chercheurs utiliseront des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), obtenues à partir de cellules de patients. Ces cellules ont la capacité d’être reprogrammées puis transformées en neurones humains en laboratoire. Elles permettent ainsi d’étudier directement les effets des mutations génétiques sur le fonctionnement des cellules nerveuses.
Grâce à des techniques de microscopie de très haute résolution et à des analyses du métabolisme cellulaire, l’équipe observera précisément le fonctionnement des mitochondries dans les neurones porteurs de mutations des gènes NR2F1 ou FMR1.
Les chercheurs testeront également une approche thérapeutique innovante reposant sur l’inhibition de PDE2A, une enzyme impliquée dans la régulation de la fonction mitochondriale. L’objectif est de déterminer si cette stratégie permet de restaurer le fonctionnement des mitochondries et d’améliorer le fonctionnement des neurones.
Vers des traitements ciblant des mécanismes communs à plusieurs maladies
Ce projet pourrait dépasser l’étude d’une seule maladie rare pour mettre en évidence des mécanismes biologiques communs à différents troubles.
Les résultats du projets pourraient constituer une nouvelle piste thérapeutique non seulement pour le syndrome de Bosch-Boonstra-Schaaf et le syndrome de l’X fragile, mais aussi pour d’autres troubles neurodéveloppementaux présentant des altérations similaires. Cette approche ouvre ainsi la perspective de traitements capables d’agir sur des mécanismes fondamentaux de la maladie plutôt que sur ses seuls symptômes.
Equipes et partenaires : Ce projet est le fruit d’une collaboration entre deux équipes, l’équipe de Michèle Studer (Institut de Biologie Valrose à Nice) et l’équipe de Barbara Bardoni (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire de Valbonne). L’équipe de Michèle Studer explore les mécanismes moléculaires et cellulaires qui orchestrent le développement cortical et la formation des circuits neuronaux, avec un accent particulier sur les troubles neurodéveloppementaux. L’équipe de Barbara Bardoni, quant à elle, étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires associés au gène FMR1, dont les altérations sont responsables du syndrome de l’X fragile, première cause héréditaire de déficience intellectuelle et de troubles du spectre de l’autisme.
Sources : inspiré des éléments fournis par le Dr. Michèle Studer
Photos : transmises par le Dr. Michèle Studer
Parole de chercheuse
« Nous tenons à remercier chaleureusement la Fondation et ses donateurs pour leur soutien précieux. Grâce à votre engagement, notre équipe peut explorer de nouvelles pistes pour mieux comprendre les troubles neurodéveloppementaux tels que le BBSOAS et le FXS syndrome de l’X fragile, et développer des stratégies thérapeutiques innovantes. Votre contribution est essentielle pour transformer la recherche fondamentale en espoir concret pour les patients et leurs familles. » – Michèle Studer
