Un système d’optogénétique pour étudier l’épilepsie

Porteur du projet : Alfonso Represa, INMED (Institut de Neurobiologie de la Méditerranée)

Titre du projet : Troubles du développement cortical et épilepsie : analyse physiopathologique de l’épilepsie dans un modèle de rat à double cortex conçu génétiquement.

Equipement financé : matériel d’optogénétique (Poste d’électrophysiologie in vivo avec microscope, micromanipulateur, caméra, amplificateur, stimulateur, lasers, scanners) pour un montant de 148 392 euros. Cet équipement est financé grâce à l’opération Rotary-Espoir en Tête 2019 et l’expertise scientifique est assurée par le Conseil scientifique de la FRC.

 

Le projet

L’épilepsie est un trouble neurologique chronique très fréquent qui affecte gravement la qualité de vie des patients et de leurs proches. L’incidence de l’épilepsie pendant l’enfance et l’adolescence est très élevée : 40% des patients ont moins de 15 ans et on estime que 40% des cas d’épilepsie infantile réfractaire ou pharmaco-résistante sont attribuables à des malformations du cortex. Bien que le lien entre ces malformations et l’épilepsie soit bien établi, les mécanismes biologiques responsables de l’apparition d’une épilepsie restent toutefois peu clairs. Les objectifs de ce projet étaient d’identifier précisément la zone génératrice de crises, de décrire ses propriétés et les mécanismes de déclenchement de crises. Dans la continuité, un autre but de ce projet était de proposer de nouvelles approches thérapeutiques car la plupart des malformations corticales sont résistantes aux médicaments antiépileptiques et au traitement chirurgical.

 

L’équipement

L’équipement financé permet la réalisation de technique d’optogénétique qui constitue une véritable révolution technologique dans le domaine des neurosciences. L’optogénétique correspond à un nouveau domaine de recherche et d’application, associant l’optique à la génétique. Cette technique consiste à modifier génétiquement des neurones afin qu’ils deviennent sensibles à la lumière grâce à l’expression d’une protéine : l’opsine. L’activation des neurones est transitoire et n’a lieu que lorsque l’expérimentateur allume la lumière. Elle permet de stimuler spécifiquement un type de cellules en laissant les cellules voisines intactes. L’optogénétique permet aujourd’hui d’observer et de contrôler en temps réel l’activité de populations neuronales spécifiques dans de nombreux modèles animaux. A ce jour, la physiologie des réseaux neuronaux et la communication entre ces réseaux n’est pas complétement connue, ce type d’équipement permet d’avancer dans la compréhension de ces aspects.

Plus précisément, le matériel mis en place au sein de l’INMED et financé grâce à l’opération Rotary-Espoir en Tête est un poste combinant une source laser pour stimuler des molécules photosensibles et un équipement d’enregistrement des activités neuronales. L’utilisation principale du poste vise à développer une cartographie des connexions entre neurones au niveau du cortex. Les équipes de recherche impliquées dans ces travaux ne disposaient pas d’un tel poste et n’avaient donc pas la possibilité de réaliser une étude fonctionnelle des connectivités neuronales.

 

Les résultats

Dans le cadre de ce projet, un nombre important d’objectifs ont été atteints avec des résultats importants pour la compréhension de l’épilepsie. Cela a conduit à des perspectives intéressantes de thérapie de l’épilepsie par des outils de génétique moléculaire.

En lien avec des généticiens et cliniciens, l’équipe d’Alfonso Represa se penchent sur des épilepsies associées à des mutations et propose d’étudier les autres troubles (retard mental, symptômes autistiques) observés chez ces patients.

Les premiers travaux ont ciblé l’identification d’une zone impliquée dans les pathologies du développement du cortex. Pour cela, les chercheurs ont travaillé chez un modèle rongeur de malformation du cortex. Chez ce modèle comme chez l’homme, certains neurones vont se placer en position anormale et ce défaut est associé à une épilepsie.

Les chercheurs ont ensuite montré que le déclenchement d’épilepsie chez les rats pouvait être réduit en introduisant au sein des neurones certaines protéines spécifiques, les canaux potassiques. Cela modifie l’activité des neurones et réduit les crises d’épilepsie. Cette étude a d’ailleurs permis de démontrer quelle zone du cortex doit être ciblée pour une action thérapeutique efficace. Ces données ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes que méritent des études approfondies, et qui sont en cours au sein de cette équipe.

Les différents travaux réalisés suggèrent qu’en cas de défauts du développement du cerveau, des remaniements structurels et fonctionnels induisent l’apparition de symptômes spécifiques à la maladie. Il est nécessaire de prendre en compte ces aspects pour pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces. Les efforts des équipes de recherche de l’INMED se poursuivent dans la continuité de ces résultats et deux articles sont en préparation.

 

Les équipes utilisatrices

L’équipement est mutualisé, ce qui permet un taux d’utilisation optimal, tout en permettant un accès suffisant au développement des projets de recherche concernés.

Quatre équipes de l’INMED ont accès au poste financé par cette opération :

  • L’équipe d’Alfonso Represa et de Carlos Cardoso étudie les bases moléculaires et physiopathologie des malformations du cortex cérébral.
  • L’équipe de Valérie Crépel dont les travaux portent sur la computation et la plasticité neuronale dans l’épilepsie.
  • L’équipe de Rosa Cossart dont l’axe de recherche est l’empreinte développementale sur l’organisation fonctionnelle des réseaux corticaux.
  • L’équipe du Dr Bureau/Robbe travaille sur les bases neuronales des apprentissages sensorimoteurs.

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« Je ne peux qu’exprimer ma gratitude à cette généreuse initiative et à tous les donateurs qui ont permis et permettent la réalisation de l’opération Rotary-Espoir en tête. Il est évident que cette opération permet aux laboratoires de recherche d’acquérir des équipements importants pour leur travail, l’implantation et le développement de nouvelles techniques et l’amélioration des outils de travail. C’était mon cas lors de l’attribution du financement dans la campagne 2009. Mais il est important de souligner que ce soutien représente pour le chercheur une source de motivation additionnelle. Cela permet de réaliser de façon concrète et directe la confiance et l’intérêt que les donateurs portent sur les activités de recherche et que la réussite du projet scientifique peut aider à maintenir et perpétuer ce type d’actions. »

Alfonso Represa est actuellement directeur de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée. Il y co-dirige une équipe de recherche qui étudie les bases moléculaires et la physiopathologie des malformations du cortex cérébral.

Publications

Grâce à l’utilisation de l’équipement financé, neuf articles ont été publiés dans de prestigieux journaux tels que Brain et Nature Communication et plus de 30 participations à des conférences en France et à l’international ont eu lieu.

Le centre de recherche

L’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) est un centre de recherche mixte de l’Inserm et de l’Université d’Aix-Marseille. L’objectif principal des équipes de recherche de l’INMED est d’étudier le développement et la plasticité des réseaux neuronaux ainsi que les pathologies du développement cérébral qui peuvent perturber entre autres l’acquisition du langage, la cognition ou la motricité et qui peuvent conduire au développement d’une condition épileptique plus ou moins sévère.

Les recherches à l’INMED sont développées par des chercheurs et enseignants chercheurs d’origine internationale, groupés en 12 équipes de recherche labellisées et 4 équipes émergentes.

© inmed.fr

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