Une piste thérapeutique pour limiter les effets du stress chronique sur le cerveau

Publié le : 19 mai 2020

Mise à jour de la page : le 28 octobre 2022

 

Porteur du projet : Sabine LEVI – Institut du Fer à Moulin (Paris)

Titre du projet : Contrôler le chlore intra-neuronal pour limiter l’étendue des atteintes cérébrales résultant d’un stress chronique

Montant : 78 998 €

Le projet est soutenu par l’Association France Parkinson et l’expertise scientifique assurée par le Conseil Scientifique de la FRC.

 

« Je tiens à remercier l’Association France Parkinson et la FRC qui, par son soutien dans le cadre de cette étude mais aussi en aidant dans le passé à acquérir le microscope à super-résolution de l’IFM (programme FRC-Rotary Espoir en tête), nous a permis d’avancer dans notre compréhension des mécanismes dynamiques de régulation des synapses inhibitrices dans le cerveau. Ces travaux ont fait l’objet de plusieurs publications dont une publication récente dans la prestigieuse revue Science » – Sabine Levi

 

Descriptif du projet

Une exposition chronique au stress induit des déficits d’attention, de mémoire et d’interactions sociales et peut augmenter la susceptibilité aux crises d’épilepsie. Au niveau moléculaire, des études récentes ont montré qu’un stress chronique entrainerait une perturbation au niveau de la voie de signalisation du neurotransmetteur GABA.  Ceci serait dû à une augmentation de la quantité de chlore (Cl-) au sein des neurones. Des données suggèrent que le blocage d’une voie de signalisation (WNK) devrait permettre de rétablir les effets GABA (inhibition) en empêchant l’accumulation du chlore intra-neuronal lors d’un stress chronique.

Ce projet aura pour objectif d’élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le stress chronique et de déterminer si un blocage de la signalisation WNK1 permet de prévenir ou de limiter les dommages cérébraux induits par un stress chronique. Pour répondre à ces questions, les chercheurs développeront une approche multidisciplinaire, couvrant différents niveaux d’analyse (de la molécule aux études fonctionnelles in vivo chez la souris) et utilisant la biochimie, l’optogénétique, l’électrophysiologie, les études comportementales ainsi que l’imagerie de pointe.

L’étude de cette voie WNK est particulièrement prometteuse pour le développement d’un nouveau traitement car il existe déjà une molécule qui permet de bloquer WNK et qui est administrable à l’homme par voie orale. Ce projet a donc le potentiel de contribuer à la découverte de stratégies thérapeutiques novatrices et puissantes pour le stress chronique et pour d’autres maladies qui seraient causées par un défaut de la signalisation GABAergique comme l’épilepsie et les troubles psychiatriques mais aussi la spasticité, symptôme présent chez les patients atteints de sclérose en plaques et maladie de Parkinson.

 

Les résultats

Les résultats obtenus dans le cadre de ce financement ont permis de montrer pour la première fois que l’enzyme WNK1 agit en chef d’orchestre régulant de manière concomitante plusieurs molécules clés de l’inhibition dans le cerveau. Cela en fait une cible de choix dans les maladies neurologiques et psychiatriques comme le stress chronique et l’épilepsie mais aussi la schizophrénie et l’autisme dans lesquelles une suractivation de cette enzyme a été observée. Les drogues commerciales ciblant cette voie ont été testées dans la pathologie mais leur difficulté à traverser la barrière hémato-encéphalique ou leur toxicité a poussé l’équipe en collaboration avec des chimistes à développer une nouvelle stratégie pour bloquer spécifiquement l’action de cette enzyme dans les neurones. Ils ont identifié une stratégie prometteuse pour bloquer le recrutement de cette enzyme et l’empêcher ainsi d’agir et de déstabiliser la synapse inhibitrice dans la pathologie. La suite des expériences permettra de confirmer les effets bénéfiques des molécules identifiées dans le stress chronique et dans d’autres pathologies comme l’épilepsie et les maladies psychiatriques.

 

Les publications

2 articles ont été publiés et un est en cours de soumission :

• Regulation of the NKCC1 chloride importer by the GABAergic inhibition and the WNK1 signaling pathway in mature hippocampal neurons. Côme et al., Cell Reports (soumis).
• KCC2 membrane diffusion tunes neuronal chloride homeostasis. Côme et al., Neuropharmacology, (2020)
• Reciprocal Regulation of KCC2 Trafficking and Synaptic Activity. Côme et al., Frontiers in Cellular Neuroscience, (2019).