Les conséquences d’un environnement enrichi sur l’expression des gènes
Porteur du projet : Anne-Laurence BOUTILLIER – Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (Université de Strasbourg)
Titre du projet : Signatures épigénomiques/transcriptomiques dans le cerveau pathologique DFT-SLA en réponse à l’effet bénéfique de l’enrichissement de l’environnement
Le projet est conjointement soutenu par le Fonds de dotation AFER et la FRC. L’expertise scientifique a été assurée par le Conseil Scientifique de la FRC.
Montant : 80 000 €
« J’aimerais remercier tout particulièrement la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau et ses donateurs, les patients et les aidants, qui s’engagent auprès des chercheurs et de la recherche, un domaine qui doit pourtant leur paraitre bien loin des préoccupations « journalières» des malades. Ces recherches financées par la FRC apportent de nouvelles cibles qui pourront être la base de nouvelles options thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives, dont certaines, non pharmacologiques peuvent être mises en place plus facilement et à moindre coût par rapport à des options médicamenteuses. En ce sens, la FRC représente également un excellent médiateur de ce type d’information vers les familles. » – Anne-Laurence BOUTILLER
Descriptif du projet
La progression de nombreuses maladies neurodégénératives est modifiée par l’environnement dans lequel évolue le patient. Des données expérimentales montrent ainsi un effet protecteur de l’enrichissement environnemental (environnement social et physique plus riche et stimulant) sur la progression des pathologies neurologiques. De récentes études, y compris dans le laboratoire d’Anne-Laurence Boutillier, suggèrent que l’environnement influence l’expression de gènes dans le cerveau par des mécanismes d’épigénétiques (c’est-à-dire des modifications réversibles régulant l’expression des gènes sans changement de la séquence d’ADN), permettant une meilleure plasticité, ce qui expliquerait l’effet protecteur. Cependant, ces mécanismes restent à ce jour très incomplètement caractérisés à l’échelle du génome entier.
Le but de ce projet est d’étudier l’effet bénéfique de l’enrichissement environnemental, ici l’augmentation des activités sociales et physiques, et d’établir des éléments de réponse moléculaire (épigénétiques et transcriptomiques) dans deux modèles murins de maladies neurodégénératives, la maladie d’Alzheimer et la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Une première tâche consistera à caractériser les effets de l’enrichissement environnemental sur le comportement de souris modèles de ces deux pathologies, en comparaison de souris témoins. Pour ce faire, elles seront réparties aléatoirement dans un environnement standard ou enrichi (cages plus larges avec plus d’individus et des jeux variés changés 3 fois par semaine), depuis le sevrage jusqu’au statut pathologique. Divers tests comportementaux seront ensuite effectués pour caractériser leur comportement en fonction de l’environnement dans lequel elles ont grandi : mesure de l’anxiété, de l’activité locomotrice, tâche de mémoire spatiale et de mémoire de reconnaissance d’objets. Dans un second temps, des techniques de biologie moléculaire de haute résolution sur génome entier seront employées : immunoprécipitation de la chromatine couplée à du séquençage haut débit (ChIP-seq) et études transcriptomiques par séquençage de l’ARN (RNA-seq). Des échantillons de tissus d’hippocampe de souris témoins ou modèles d’Alzheimer et de SLA élevées en milieu standard ou enrichi seront ainsi analysés. Toutes les données générées permettront de mettre en évidence des signatures épigénétiques/transcriptomiques liées à l’enrichissement environnemental dans les deux modèles étudiés. Enfin, ces études seront complétées par des validations fonctionnelles de l’effet de l’enrichissement environnemental et des nouvelles cibles trouvées.
Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués par l’enrichissement environnemental (physique et social), dans le but de concevoir de nouvelles thérapies pharmacologiques ou non concernant les pathologies associées à des démences fronto-temporales, telles que la maladie d’Alzheimer et la Sclérose Latérale Amyotrophique. En cas de succès, l’adaptation à une intervention non pharmacologique (stimulations physiques et sociales) sur les patients pourrait constituer une approche thérapeutique complémentaire efficace à un coût réduit.
Les premiers résultats
L’hébergement en environnement enrichi (EE) a eu un effet bénéfique au niveau comportemental dans les deux modèles animaux de pathologies étudiés : les souris développant une maladie associée à la maladie d’Alzheimer ont retrouvé la mémoire spatiale dans un labyrinthe aquatique, ainsi que la mémoire de reconnaissance d’objet, et les souris développant une démence fronto-temporale ont retrouvé la mémoire d’objet et la précision en navigation spatiale. Un fait remarquable est que nous avons pu mettre en évidence des mécanismes moléculaires communs de l’effet de l’EE à ces deux modèles, améliorant l’expression des gènes de plasticité neuronale dans une structure importante dans les mécanismes de mémoire, l’hippocampe. Ces résultats sont en accord avec une régulation des processus épigénétiques que nous avons définis spécifiquement dans les neurones de l’hippocampe.
Etudiante en thèse en pleine expérimentation pour le projet
Les publications
Ces études ont conduit à la rédaction d’un article publié et de deux articles en cours de publication :
Tzeplaeff L, Seguin J, Le Gras S, Megat S, Cosquer B, Plassard D, Dieterlé S, Paiva I, Picchiarelli G, Decraene C, Alcala-Vida R, Cassel JC, Merienne K, Dupuis L, Boutillier AL. Mutant FUS induces chromatin reorganization in the hippocampus and alters memory processes. Prog Neurobiol. 2023 Jun 15;227:102483. PMID: 37327984.
Ainsi que de plusieurs communications lors de congrès :
– French Glial Cell Club, 23 mai 2023, Lyon, France :
Beneficial effect of the environmental enrichment on transgenic mouse model of FTS-ALS (fusopathy). Anaëlle Burgard, Iris Grgurina, Isabel Paiva, Laura Tzeplaeff, Brigitte Cosquer, Stephanie Le Gras, Amine Isik, Charles Decraene, Jean-Christophe Cassel, Luc Dupuis, Karine Merienne, Anne-Laurence Boutillier. Présentation de poster.
– Neurofrance, 24-26 mai 2023, Lyon, France :
Beneficial effect of the environmental enrichment on transgenic mouse model of FTS-ALS (fusopathy). Anaëlle Burgard, Iris Grgurina, Isabel Paiva, Laura Tzeplaeff, Brigitte Cosquer, Stephanie Le Gras, Amine Isik, Charles Decraene, Jean-Christophe Cassel, Luc Dupuis, Karine Merienne, Anne-Laurence Boutillier. Présentation de poster.
– 2ième journée des jeunes chercheurs de la faculté de psychologie, 30 juin 2023 , Strasbourg, France. Effet bénéfique de l’enrichissement de l’environnement sur des modèles murins transgéniques de maladies d’Alzheimer (tauopathies) et de DFT/SLA (fusopathies) : études épigénétiques et transcriptomiques. Anaëlle Burgard. Présentation orale.
– JR9 FilSLAN-ARSLA, 11-12 octobre 2023, Paris, France :
Beneficial effect of the environmental enrichment on a transgenic mouse model of FTS-ALS (Fus∆NLS+/-). Burgard A, Grgurina I, Paiva I, Tzeplaeff L, Cosquer B, Le Gras S, Isik A, Decraene C, Cassel J-C, Merienne K, Dupuis L, Boutillier A-L. Présentation de poster
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Photographie : © Inserm / Métin Christine / Bernard Christophe – Migration de neurones
PROJET CO-FINANCÉ PAR LE FONDS DE DOTATION AFER
Le Fonds de Dotation AFER pour la Recherche Médicale a pour objet de financer directement ou à travers des organismes à but non lucratif des actions d’intérêt général dans le monde et en particulier en France en faveur de l’allongement de la durée et de la qualité de vie humaine. C’est dans ce cadre qu’il soutient cette année ce projet de recherche innovant pour concevoir de nouvelles approches thérapeutiques pour des maladies du cerveau.
Anne-Laurence BOUTILLIER est Directrice de Recherche CNRS au Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives de Strasbourg. Depuis 2013, elle co-dirige l’équipe « Epigénétique et Dynamique des Systèmes de Mémoire » et ses recherches sont centrées sur l’implication des régulations épigénétiques associées à la formation de la mémoire et altérées dans la maladie d’Alzheimer. Ses recherches futures visent à comprendre si et comment on peut agir positivement sur l’épigénome affecté dans les maladies neurodégénératives, non seulement de façon pharmacologique, mais aussi en changeant l’environnement.
Deux équipes de Strasbourg sont impliquées dans ce projet : l’équipe d’Anne-Laurence Boutillier, qui possède notamment toutes les techniques de pointes en séquençage à haut débit et l’expertise nécessaire aux analyses comportementales et génomiques, et l’équipe de Luc Dupuis de l’Unité INSERM « Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence », qui s’intéresse particulièrement à la SLA et aux démences fronto-temporales. La quantité de données générées par ce projet sera analysée par une plateforme ainsi que 2 bio-informaticiens présents dans chacune des équipes impliquées.
Ce projet est issu d’une équipe du Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA).
