Les conséquences d’une neuroinflammation sur les cellules non-neuronales du cerveau

Porteur du projet : Valérie MEZGER – Université Paris Diderot

Titre du projet :Voies de réponse au stress : cibles thérapeutiques des pathologies du neurodéveloppement d’origine environnementale

Le projet est soutenu par la Fondation ARSEP et l’expertise scientifique assurée par le Conseil Scientifique de la FRC.

Montant : 75 000€

Description du projet

Les agressions environnementales prénatales sont à l’origine de troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques qui, malgré leur diversité, partagent des mécanismes pathologiques. La dérégulation des voies de réponse au stress représente l’un des mécanismes communs les plus proéminents ; ces voies constituent donc des cibles thérapeutiques.Parmi les agressions, la neuroinflammation (par exemple induite par des infections au cours de la grossesse) est une cause majeure de troubles, dont les troubles du spectre autistique, et s’accompagne d’atteintes de la substance blanche. Celles-ci sont dues à l’arrêt de la maturation de précurseurs d’oligodendrocytes (cellules dont la principale fonction est la formation de la gaine de myéline). Des travaux précédemment obtenus par l’équipe de Valérie Mezger ont montré que les voies de réponses au stress seraient fortement impliquées dans l’arrêt de la différenciation de ces cellules.

L’objectif principal du projet proposé est d’identifier les sous-populations les plus vulnérables parmi les précurseurs d’oligodendrocytes, et de disséquer les mécanismes précis des voies de réponse au stress, impliquées dans le blocage de ces cellules. Pour cela, des analyses de l’expression des gènes et de l’épigénétique seront réalisées chez un modèle murin en condition normale ou suite à une inflammation. Cela permettra d’identifier les types de cellules les plus sensibles et de connaitre les modifications qui y surviennent.

Les résultats permettront d’identifier des cibles cellulaires et moléculaires spécifiques pour le test de futures stratégies thérapeutiques.

Centre de Recherche

Le DHU PROTECT se tient au sein de l’Hôpital Robert Debré, hôpital pédiatrique, dont la vocation est la prise en charge des enfants, des adolescents et des futures mères. Le but du DHU Protect est de promouvoir le développement de stratégies thérapeutiques pour un grand nombre de troubles du développement cérébral, en s’appuyant sur l’expertise multidisciplinaire des partenaires, qui s’étend de la recherche fondamentale aux soins des patients.

Valérie Mezger est depuis 2019 directrice du Centre Epigénétique et Destin Cellulaire (CNRS, Université Paris Diderot), centre qu’elle a co-dirigé et fondé en 2009. Son équipe s’intéresse aux rôles des réponses au stress prénatal dans le cerveau et des mécanismes épigénétiques* et de leur impact dans des maladies neurodéveloppementales. Elle utilise des modèles de souris et de cellules de patients couplés à des approches bioinformatiques. Ce projet sera mené au sein du DHU PROTECT par une collaboration de longue date avec le groupe de Pierre Gressens (Inserm, NeuroDiderot).

*épigénétique : modifications réversibles régulant l’expression des gènes sans changer la séquence de l’ADN.

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