La dépression induite par le stress : quels sont les mécanismes ?

Titre du projet : Vulnérabilité à la dépression induite par le stress : régulation opposée par la sérotonine et la neuroinflammation ?

Porteur du projet : Luc MAROTEAUX – Institut du Fer à Moulin (Paris)

Montant des devis du projet : 80 000 €

Descriptif du projet :

L’exposition prolongée à un environnement agressif entraîne des conséquences à long terme sur les fonctions cérébrales. Parmi ces agressions, la réaction au stress peut devenir nocive selon la période, la durée de l’exposition, et le contexte génétique. Au niveau biologique, un stress prolongé peut induire une perturbation du système de la sérotonine et une neuroinflammation, avec notamment une activation des cellules immunitaires présentes dans le cerveau (microglie). Au niveau clinique, un stress chronique prolongé peut également favoriser l’émergence de troubles dépressifs et suicidaires chez des personnes vulnérables. Ces données suggèrent que la sérotonine et la neuroinflammation pourraient avoir un rôle dans la survenue d’une dépression induite par le stress. Des résultats précédemment obtenus par l’équipe du Dr Luc Maroteaux indiquent que, chez le modèle murin, l’absence d’un des récepteurs de la sérotonine, le 5-HT2B, augmente la réponse microgliale à une inflammation et accélère l’apparition d’un état dépressif suite à un stress social chronique. Cela pose la question de savoir si et comment la sérotonine peut interagir avec la microglie pour moduler la réponse au stress.

Ce projet aura pour objectif de tester l’effet combiné d’un stress chronique de défaite sociale, et d’une exposition préalable à une infection. Pour cela, l’équipe de Luc Maroteaux étudiera les mécanismes cellulaires qui sous-tendent le rôle protecteur de la sérotonine en cas de stress de défaite sociale et les effets d’une stimulation immunitaire avant un épisode de stress. Des analyses seront effectuées sur des souris pour lesquelles la réponse à la sérotonine ne peut avoir lieu soit dans la microglie soit dans les neurones à sérotonine (suite au blocage du récepteur 5-HT2B). L’équipe de recherche analysera la cinétique d’apparition des comportements dépressifs et les conséquences moléculaires afin d’identifier de nouveaux biomarqueurs associés à ces comportements. Ces travaux seront complétés par la poursuite d’une étude clinique déjà initiée, visant à mesurer les corrélations entre l’expression du récepteur 5-HT2B et de marqueurs d’inflammation dans le sang, et l’état dépressif et/ou suicidaire des patients.

Ainsi ce projet permettra, pour la première fois, d’établir un lien entre plusieurs facteurs précédemment suspectés de participer aux troubles dépressifs. Il devrait également aider à mieux comprendre la susceptibilité au suicide ou dépression et son lien avec la neuroinflammation. Les résultats pourront permettre d’identifier les mécanismes des antidépresseurs à base de sérotonine et d’en tirer des applications cliniques.

Témoignage de Luc Maroteaux, porteur du projet :

« Ce financement nous est extrêmement utile dans la mesure où il nous permettra de finaliser et d’approfondir des projets déjà en court comme l’étude de la cohorte de patients déprimés et suicidaires dont le démarrage a été initiée par un financement de labex BioPsy et de de la fondation Fondamental. Il est clair en tant que chercheurs dans le domaine de la recherche fondamentale, qu’un de nos souhaits est de pouvoir faire le lien entre nos études et la clinique. Notre espoir est d’apporter aux cliniciens soit de nouveaux marqueurs d’identification des pathologies psychiatriques, soit de nouvelles pistes de traitement ou de prévention. En cela nous tenons à remercier la FRC et tous ses donateurs de nous permettre de réaliser une partie de nos rêves de chercheurs ».